AbstractEpstein-Barr Virus (EBV) pe

Abstract
Epstein-Barr Virus (EBV) persists as a latent infection in many lymphoid and epithelial malignancies, including Burkitt's lymphomas, nasopharyngeal carcinomas, and gastric carcinomas. Current chemotherapeutic treatments of EBV-positive cancers include broad- spectrum cytotoxic drugs that ignore the EBV-positive status of tumors. An alternative strategy, referred to as oncolytic therapy, utilizes drugs that stimulate reactivation of latent EBV to enhance the selective killing of EBV positive tumors, especially in combination with existing inhibitors of herpesvirus lytic replication, like Ganciclovir (GCV). At present, no small molecule, including histone deacetylase (HDAC) inhibitors, have proven safe or effective in clinical trials for treatment of EBV positive cancers. Aiming to identify new chemical entities that induce EBV lytic cycle, we have developed a robust high throughput cell-based assay to screen 66,840 small molecule compounds. Five structurally related tetrahydrocarboline derivatives were identified, two of which had EC50 measurements in the range of 150-170 nM. We show that these compounds reactivate EBV lytic markers ZTA and EA-D in all EBV-positive cell lines we have tested independent of the type of latency. The compounds reactivate a higher percentage of latently infected cells than HDAC inhibitors or phorbol esters in many cell types. The most active compounds showed low toxicity to EBV-negative cells, but were highly effective at selective cell killing of EBV-positive cells when combined with GCV. We conclude that we have identified a class of small molecule compounds that are highly effective at reactivating latent EBV infection in a variety of cell types, and show promise for lytic therapy in combination with GCV.

Results (Russian) 1:

АннотацияВирус Эпштейна - Барр (EBV) сохраняется как латентной инфекции в многих лимфоидных и эпителиальных злокачественных опухолей, включая лимфомы Беркитта в, носоглотки карциномы и карциномы желудка. Текущее химиотерапевтическое лечение рака EBV-положительных включают в себя широкий спектр цитостатических препаратов, которые игнорируют EBV-позитивный статус опухолей. Альтернативная стратегия, именуемые онколитического терапия, использует наркотики, которые стимулируют возобновление латентной EBV повышения избирательного убийство EBV позитивных опухолей, особенно в сочетании с существующими ингибиторы герпеса литические репликации, как ганцикловир (ВТС). В настоящее время, не малые молекулы, включая Ингибиторы гистоновых деацетилаз (ГДАЦ) доказали безопасной или эффективным в клинических испытаниях для лечения EBV позитивного рака. С целью выявления новых химических подразделений, которые индуцируют EBV литические цикла, мы разработали на основе ячеек пробирного надежные высокой пропускной способности для экрана 66,840 малые молекулы соединений. 5 структурно связанные с tetrahydrocarboline, которые были определены производные, два из которых были ЭК50 измерения в диапазоне от 150-170 Нм. Мы показываем, что эти соединения реактивировать EBV литические маркеры ZTA и EA-D во всех линиях EBV-положительных клеток, мы протестировали независимо от типа задержки. Соединений восстановить высокий процент латентно инфицированных клеток, чем ингибиторы ГДАЦ или phorbol эфиры во многих типах клеток. Наиболее активных соединений показали низкую токсичность EBV-отрицательные клетки, но были весьма эффективны при выборочной клетки убийства EBV-положительных клеток в сочетании с ВТС. Мы заключаем, что мы определили класс малых молекулы соединений, которые являются весьма эффективными в повторная активация латентной EBV инфекции в различных типов клеток и обещают литические терапии в сочетании с ВТС.

Results (Russian) 2:

Абстрактный
Эпштейна-Барр Вирус (ВЭБ) сохраняется как латентной инфекции во многих лимфоидных и эпителиальных злокачественных опухолей, в том числе лимфом Беркитта, носоглотки карцином и желудочных карцином. Текущие химиотерапевтические методы лечения EBV-позитивных злокачественных опухолей включают широколиственные спектр цитотоксических препаратов, которые игнорируют EBV-положительный статус опухоли. Альтернативной стратегией, называют онколитической терапии, использует препараты, которые стимулируют реактивацию латентной ВЭБ для повышения селективной убийство EBV положительных опухолей, особенно в комбинации с существующими ингибиторов репликации вируса герпеса литического, как ганцикловир (GCV). В настоящее время ни маленькая молекула, в том числе ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), не доказали безопасным и эффективным в клинических испытаниях для лечения EBV положительных раков. С целью выявления новых химических объектов, которые вызывают EBV литическую цикл, мы разработали надежную анализа с высокой пропускной способностью на основе клеток экранировать 66,840 низкомолекулярные соединения. Пять структурно родственные производные tetrahydrocarboline были идентифицированы, два из которых были EC50 измерений в диапазоне 150-170 нм. Покажем, что эти соединения активировать EBV литические маркеры ZTA и EA-D во всех EBV-позитивных клеточных линий, которые мы тестировали не зависит от типа латентности. Соединения активировать более высокий процент латентно зараженных клеток, чем ингибиторы HDAC или форболовыми эфиров во многих типах клеток. Наиболее активные соединения показали низкую токсичность по отношению к EBV-негативных клеток, но были очень эффективны при селективном убийства клеток EBV-позитивных клеток в сочетании с GCV. Мы пришли к выводу, что мы определили класс низкомолекулярные соединения, которые являются весьма эффективными при реактивации латентной инфекции EBV в различных типах клеток, и показать перспективы для литического терапии в сочетании с GCV.