Antidepressant-Like Effect of Brain

Antidepressant-Like Effect of Brain-derived
Neurotrophic Factor (BDNF)
JUDITH A. SIUCIAK,
1
DACIE R. LEWIS,
STANLEY J. WIEGAND AND RONALD M. LINDSAY
Regeneron Pharmaceuticals, 777 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591
Received 15 December 1995; Accepted 27 February 1996
SIUCIAK, J. A., D. R. LEWIS, S. J. WIEGAND AND R. M. LINDSAY.
Antidepressant-like effect of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF).
PHARMACOL BIOCHEM BEHAV
56
(1) 131–137, 1997.— Previous studies have shown
that infusion of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) into the midbrain, near the PAG and dorsal/median raphe nuclei,
produced analgesia and increased activity in monoaminergic systems. Alterations in monoaminergic activity have also been
implicated in the pathogenesis and treatment of depression. The present studies examined the ability of centrally administered
BDNF to produce antidepressant-like activity in two animal models of depression, learned helplessness following exposure
to inescapable shock and the forced swim test. In the learned helplessness paradigm, vehicle-infused rats pre-exposed to
inescapable shock (
veh/shock
) showed severe impairments in escape behavior during subsequent conditioned avoidance
trials, including a 47% decrease in the number of escapes and a 5 fold increase in escape latency, as compared to vehicle-
infused rats which received no pre-shock treatment (
veh/no shock
). Midbrain BDNF infusion (12–24
m
g/day) reversed these
deficits, and in fact, BDNF-infused rats pre-exposed to inescapable shock (
BDNF/shock
) showed escape latencies similar
to
veh/no shock
and
BDNF/no shock
rats. In the forced swim test, BDNF infusion decreased the immobility time by 70%
as compared to vehicle-infused controls. Non-specific increases in activity could not account for these effects since general
locomotor activity of BDNF- and vehicle-infused animals was not different. These findings demonstrate an antidepressant-
like property of BDNF in two animal models of depression, which may be mediated by increased activity in monoaminergic
systems.
Copyright

1997 Elsevier Science Inc.
Learned helplessness Forced-swim test Serotonin Dorsal raphe Periaqueductal gray Depression
Rat
ALTERATIONS in monoaminergic activity have been impli- onstrated neuromodulatory effects of BDNF on monoamines,
(1,17,21,32,41,48,50), neuropeptides (7,30,49), and behavior
cated in the pathogenesis and treatment of depression (3,6,42),
with various studies examining the contributions of serotoner- (16,21,32,48-50). We recently reported that infusion of BDNF
either intracerebroventricularly or directly into the rat mid-
gic (4,25,26,51), dopaminergic (5,8,61–63,66) and noradrener-
gic systems (2,40,53). For example, numerous biochemical ab- brain, near the PAG, and dorsal and median raphe nuclei,
increased activity within serotonin, dopamine, and/or norepi-
normalities in the serotonergic system have been reported
(4,25,26). Furthermore, recent studies have demonstrated the nephrine pathways in various forebrain areas including the
cortex, hippocampus, striatum, and nucleus accumbens (50).
clinical efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in
treating depression and other psychiatric disorders (51). Brain Thus, central BDNF administration has been shown to modu-
late the activity of the neurochemical and anatomical systems
dopaminergic systems, particularly the mesolimbic projection
from the ventral tegmental area of the midbrain to the limbic thought to be involved in depression.
A wide variety of animal models of depression have been
forebrain, are involved in motivated behavior/reward pro-
cesses and there is evidence that clinical depression may be proposed and critically assessed (for reviews see 64 and 65).
Two of the most commonly used paradigms are learned help-
successfully treated by drug regimes that enhance the function-
ing of this system (8,66). lessness and the forced swim test. The learned helplessness
model of depression derives from the work of Seligman and
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a member
of the neurotrophin family of nerve growth factor related colleagues (43,44). In this paradigm, an animal is initially ex-
posed to uncontrollable stress, such as inescapable shock.
proteins (for review see 19). Several recent studies have dem-
1
To whom requests for reprints should be addressed.
131
132
SIUCIAK ET AL.
When the animal is later placed in a situation in which shock of 30
3
20
3
20 cm were used. Shuttle boxes were divided
into two equal chambers by a removable stainless steel parti-
is controllable, i.e. escapable, the animal fails to respond ap-
propriately. For example, in a condit

Results (Vietnamese) 1:

Thuốc chống trầm cảm như tác động của não xuất phátYếu tố Neurotrophic (BDNF)JUDITH A. SIUCIAK,1DACIE R. LEWIS,STANLEY J. WIEGAND VÀ RONALD M. LINDSAYDược phẩm Regeneron, 777 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591Nhận được ngày 31 tháng 12 năm 1995; Được chấp nhận ngày 27 tháng 2 năm 1996SIUCIAK, J. A., D. R. LEWIS, S. J. WIEGAND VÀ R. M. LINDSAY.Thuốc chống trầm cảm như tác động của não xuất phátneurotrophic các yếu tố (BDNF).PHARMACOL BIOCHEM BEHAV56(1) 131-137, 1997. — trước nghiên cứu đã chỉ rađó truyền của não xuất phát neurotrophic yếu tố (BDNF) vào não giữa, gần PAG và lưng/trung bình raphe hạt nhân,sản xuất đều và tăng cường hoạt động trong hệ thống monoaminergic. Thay đổi trong hoạt động monoaminergic cũng đãliên quan đến sinh bệnh và điều trị của bệnh trầm cảm. Các nghiên cứu hiện nay kiểm tra khả năng của trực thuộc Trung ương quản lýBDNF để sản xuất thuốc chống trầm cảm như hoạt động trong hai mô hình động vật của trầm cảm, học được bất lực sau tiếp xúckhông thể lờ đi sốc và bắt buộc các bơi thử nghiệm. Trong các mô hình học được bất lực, xe-truyền chuột trước khi tiếp xúc vớikhông thể lờ đi sốc)Veh/sốc) cho thấy nghiêm trọng khiếm thoát khỏi hành vi trong quá trình tiếp theo điều kiện tránhthử nghiệm, bao gồm cả sự sụt giảm 47% trong số thoát và một sự gia tăng gấp 5 trong thoát trễ, so với xe-chuột truyền nhận được không có (Pre-sốc điều trịVeh/no sốc). Não giữa BDNF truyền (12-24mg/day) reversed thesedeficits, and in fact, BDNF-infused rats pre-exposed to inescapable shock (BDNF/shock) showed escape latencies similartoveh/no shockandBDNF/no shockrats. In the forced swim test, BDNF infusion decreased the immobility time by 70%as compared to vehicle-infused controls. Non-specific increases in activity could not account for these effects since generallocomotor activity of BDNF- and vehicle-infused animals was not different. These findings demonstrate an antidepressant-like property of BDNF in two animal models of depression, which may be mediated by increased activity in monoaminergicsystems.Copyright1997 Elsevier Science Inc.Learned helplessness Forced-swim test Serotonin Dorsal raphe Periaqueductal gray DepressionRatALTERATIONS in monoaminergic activity have been impli- onstrated neuromodulatory effects of BDNF on monoamines,(1,17,21,32,41,48,50), neuropeptides (7,30,49), and behaviorcated in the pathogenesis and treatment of depression (3,6,42),with various studies examining the contributions of serotoner- (16,21,32,48-50). We recently reported that infusion of BDNFeither intracerebroventricularly or directly into the rat mid-gic (4,25,26,51), dopaminergic (5,8,61–63,66) and noradrener-gic systems (2,40,53). For example, numerous biochemical ab- brain, near the PAG, and dorsal and median raphe nuclei,increased activity within serotonin, dopamine, and/or norepi-normalities in the serotonergic system have been reported(4,25,26). Furthermore, recent studies have demonstrated the nephrine pathways in various forebrain areas including thecortex, hippocampus, striatum, and nucleus accumbens (50).clinical efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors intreating depression and other psychiatric disorders (51). Brain Thus, central BDNF administration has been shown to modu-late the activity of the neurochemical and anatomical systemsdopaminergic systems, particularly the mesolimbic projectionfrom the ventral tegmental area of the midbrain to the limbic thought to be involved in depression.A wide variety of animal models of depression have beenforebrain, are involved in motivated behavior/reward pro-cesses and there is evidence that clinical depression may be proposed and critically assessed (for reviews see 64 and 65).Two of the most commonly used paradigms are learned help-successfully treated by drug regimes that enhance the function-ing of this system (8,66). lessness and the forced swim test. The learned helplessnessmodel of depression derives from the work of Seligman andBrain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a memberof the neurotrophin family of nerve growth factor related colleagues (43,44). In this paradigm, an animal is initially ex-posed to uncontrollable stress, such as inescapable shock.proteins (for review see 19). Several recent studies have dem-1To whom requests for reprints should be addressed.131132SIUCIAK ET AL.When the animal is later placed in a situation in which shock of 30320320 cm were used. Shuttle boxes were dividedinto two equal chambers by a removable stainless steel parti-is controllable, i.e. escapable, the animal fails to respond ap-propriately. For example, in a condit

Results (Vietnamese) 2:

Thuốc chống trầm cảm-Like Ảnh hưởng của não có nguồn gốc
dinh dưỡng thần kinh Factor (BDNF)
JUDITH A. SIUCIAK,
1
DACIE R. LEWIS,
STANLEY J. Wiegand VÀ RONALD M. LINDSAY
Regeneron Dược phẩm, 777 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10.591
nhận 15 tháng 12 năm 1995; Được chấp nhận ngày 27 Tháng Hai 1996
SIUCIAK, JA, DR LEWIS, SJ Wiegand VÀ RM LINDSAY.
Tác dụng chống trầm cảm như của não có nguồn gốc từ
yếu tố dinh dưỡng thần kinh (BDNF).
Pharmacol Biochem behav
56
(1) 131-137, 1997.- nghiên cứu trước đây đã chỉ ra
rằng truyền của não có nguồn gốc từ yếu tố dinh dưỡng thần kinh (BDNF) vào não giữa, gần PAG và lưng / hạt nhân raphe trung bình,
sản xuất thuốc giảm đau và tăng hoạt động trong hệ thống monoaminergic. Sự thay đổi trong hoạt động monoaminergic cũng đã được
liên quan đến sinh bệnh học và điều trị trầm cảm. Các nghiên cứu hiện nay đã kiểm tra khả năng của quản lý tập trung
BDNF để sản xuất thuốc chống trầm cảm hoạt động giống như trong hai mô hình động vật của trầm cảm, học bất lực sau khi tiếp xúc
với không thể tránh sốc và thử nghiệm bơi buộc. Trong các mô hình bất lực học, chuột xe-truyền trước tiếp xúc với
cú sốc không thể tránh được
(veh /
sốc) cho thấy suy yếu nghiêm trọng trong hành vi trốn thoát trong việc tránh có điều kiện tiếp theo
thử nghiệm, bao gồm giảm 47% về số lượng thoát ra và tăng 5 lần trong thoát độ trễ, so với vehicle-
chuột truyền mà không nhận được điều trị dự phòng sốc
(veh / không có cú
sốc). Não giữa BDNF truyền (12-24
m
g / ngày) đảo ngược lại những
thiếu hụt, và trong thực tế, chuột BDNF-truyền trước tiếp xúc với cú sốc không thể tránh được
(BDNF /
sốc) cho thấy độ trễ thoát tương tự
để
veh / không có cú sốc
và
BDNF / không có cú sốc
chuột . Trong thử nghiệm bơi buộc, BDNF truyền giảm thời gian vận động cộng bằng 70%
so với các điều khiển xe-truyền. Tăng không đặc hiệu trong hoạt động không thể giải thích được những hiệu ứng từ tổng quát
hoạt động vận động của BDNF- và động vật xe-truyền là không khác nhau. Những phát hiện này chứng minh một antidepressant-
như tài sản của BDNF trong hai mô hình động vật của trầm cảm, trong đó có thể được trung gian bởi hoạt động tăng trong monoaminergic
hệ thống.
Copyright

1997 Elsevier Science Inc.
học kinh nghiệm bất lực thử nghiệm cưỡng bức bơi Serotonin lưng raphe Periaqueductal xám Depression
Rat
thay đổi trong Hoạt động monoaminergic đã tác impli- onstrated neuromodulatory của BDNF trên monoamines,
(1,17,21,32,41,48,50), neuropeptide (7,30,49), và hành vi
tạp trong sinh bệnh học và điều trị trầm cảm ( 3,6,42),
với các nghiên cứu khác nhau xem xét những đóng góp của serotoner- (16,21,32,48-50). Chúng tôi gần đây đã báo cáo rằng truyền của BDNF
hoặc intracerebroventricularly hoặc trực tiếp vào trung rat
GIC (4,25,26,51), dopaminergic (5,8,61-63,66) và noradrener-
hệ thống GIC (2,40,53 ). Ví dụ, nhiều não AB- sinh hóa, gần PAG, và vây lưng và raphe trung bình hạt nhân,
tăng cường hoạt động trong vòng serotonin, dopamine, và / hoặc norepi-
normalities trong hệ thống serotonergic đã được báo cáo
(4,25,26). Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh con đường nephrine trong vùng não trước khác nhau bao gồm các
vỏ não, đồi hải mã, vân, và accumbens hạt nhân (50).
Hiệu quả lâm sàng của các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc trong
điều trị trầm cảm và rối loạn tâm thần khác (51). Brain Vì vậy, chính quyền trung ương BDNF đã được hiển thị để modu-
cuối những hoạt động của các hệ thống hóa học thần kinh và giải phẫu
hệ thống dopaminergic, đặc biệt là các dự mesolimbic
từ khu vực tegmental bụng của não giữa để những suy nghĩ phản ứng của con để được tham gia vào trầm cảm.
Một loạt các mô hình động vật của trầm cảm đã được
não trước, có liên quan đến động cơ hành vi / thưởng trình
các quá trình và có bằng chứng rằng trầm cảm lâm sàng có thể được đề xuất và giới phê bình đánh giá (cho ý kiến xem 64 và 65).
Hai trong số các mô hình phổ biến nhất được sử dụng là học được giúp đỡ -
điều trị thành công bằng chế độ thuốc tăng cường các function-
ing của hệ thống này (8,66). lessness và thử nghiệm bơi buộc. Sự bất lực học
mô hình của trầm cảm xuất phát từ công việc của Seligman và
não có nguồn gốc từ yếu tố dinh dưỡng thần kinh (BDNF) là một thành viên
của gia đình neurotrophin các yếu tố liên quan đến đồng nghiệp tăng trưởng thần kinh (43,44). Trong mô hình này, một con vật là bước đầu EX
đặt ra để căng thẳng không kiểm soát được, như sốc không thể tránh được.
Protein (để xem xét xem 19). Một số nghiên cứu gần đây có dem-
1
Để người mà yêu cầu cho các bản in lại nên được giải quyết.
131
132
SIUCIAK ET AL.
Khi các con vật sau đó được đặt trong một tình huống mà trong đó sốc 30
3
20
3
20 cm đã được sử dụng. Hộp Shuttle được chia
thành hai ngăn bằng nhau bởi một parti- thép không gỉ có thể tháo rời
có thể kiểm soát, tức là escapable, các động vật không đáp ứng cận
propriately. Ví dụ, trong một Condit